樂明研究 | 關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送最新進(jìn)展
前言：
關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是治療骨關(guān)節(jié)炎的常用方法，能夠直接到達(dá)病灶部位，提高局部藥物濃度。但是，注射的藥物在關(guān)節(jié)腔駐留周期較短以及軟骨組織的滲透性受限，而且，目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時間短、藥效持續(xù)時間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風(fēng)險增加。所以為了解決以上問題，近年來出現(xiàn)了促進(jìn)藥物在軟骨中滲透，增加藥物在關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)腔駐留周期的藥物遞送系統(tǒng)，主要包括微米級顆粒、水凝膠、納米級顆粒、脂質(zhì)體等類型的載體以及混合型載體。
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關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：微米級顆粒載體
微米級顆粒載體是一種既不滲透入軟骨也不與軟骨結(jié)合的藥物遞送系統(tǒng)，其可懸浮于滑膜液中，持續(xù)地將藥物釋放到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。微米級顆粒具有的合適大小使其可最大程度避免被血管或淋巴管清除，致半衰期較長。目前開發(fā)的大部分持續(xù)釋放藥物的載藥系統(tǒng)均為利用微米級顆粒的遞送載體，如裝載依托考昔的聚己內(nèi)酯［1］、裝載塞來昔布的聚酯酰胺［2］、裝載大黃酸（抗炎藥）的聚乳酸－羥基乙酸共聚物［3］，這些藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)可停留４～１０周。但微米級顆粒載體也有不足。雖然遞送載體克服了被血管或淋巴管清除的阻礙，但其釋放的大部分藥物在到達(dá)軟骨前被清除，故藥物多停留于滑膜液，較少進(jìn)入軟骨。這導(dǎo)致軟骨內(nèi)有效藥物濃度低于注射時的藥物濃度，在軟骨內(nèi)達(dá)到治療濃度的時間也較長。微米級顆粒藥物遞送載體具有持續(xù)性強、滲透性弱的特點，更適用于抗炎止痛類藥物的遞送。
02
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：水凝膠載體
水凝膠是保水性極強的高分子三維網(wǎng)狀聚合物，在水中呈膠狀，該類載體可與軟骨表面結(jié)合，起到表面潤滑和緩沖作用。這種表面結(jié)合性使水凝膠不易被血管或淋巴管清除，同時比微米級顆粒更靠近軟骨。因此，使用該類載體時軟骨內(nèi)藥物達(dá)到治療濃度的時間小于使用微米級顆粒載體。但由于載體自身易被酶降解，其持續(xù)性僅略高于游離藥物，只能用于軟骨表面潤滑。將聚Ｎ－異丙基丙烯酰胺與透明質(zhì)酸結(jié)合，組成一種熱敏性水凝膠，在體溫下即可形成納米級凝膠顆粒，而不易被酶降解，從而延長藥物作用時間。水凝膠載體具有結(jié)合性強、滲透性弱的特點，能夠根據(jù)環(huán)境變化做出反應(yīng)。
03
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：納米級顆粒載體
小粒徑的納米粒通過關(guān)節(jié)腔注射后也能被關(guān)節(jié)腔清除，因此近年來納米粒在關(guān)節(jié)腔遞送治療骨關(guān)節(jié)炎的研究主要集中在表面修飾納米粒、研究納米粒與關(guān)節(jié)腔內(nèi)源性大分子或受體結(jié)合以實現(xiàn)提高治療效果或延長關(guān)節(jié)內(nèi)保留時間的目的。
吲哚美辛自組裝納米粒［4］，通過表面修飾蛋白聚糖，協(xié)同發(fā)揮蛋白聚糖的代償作用和吲哚美辛的抗炎作用以改善治療性能; 通過在聚合物納米粒中加入一定濃度的PLGA，以減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物的清除。
親和素是典型的納米級顆粒載體，可用于軟骨內(nèi)給藥，與地塞米松結(jié)合時，親和素可快速滲透到軟骨全層并在組織內(nèi)釋放藥物，與游離藥物相比，可顯著抑制白細(xì)胞介素－１介導(dǎo)的糖胺多糖損失達(dá)３周以上。［5］
04
關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物遞送：兩種載體的聯(lián)合應(yīng)用
目前，大部分有關(guān)藥物遞送系統(tǒng)的研究均為使用單一類型載體將多種遞送載體組合使用，或?qū)λ幬镞M(jìn)行化學(xué)修飾后與載體結(jié)合或能更好地適應(yīng)給藥需求。
將一種藥物的載體( 脂質(zhì)體、微球等) 裝載于凝膠中，能夠進(jìn)一步延緩藥物的釋放，對維持治療效果、減少注射次數(shù)具有重要的意義。裝載依托考昔的聚己內(nèi)酯微米顆粒與甲殼胺（熱敏性水凝膠）聯(lián)用，構(gòu)成微米顆粒－水凝膠結(jié)構(gòu)，可將藥物持續(xù)時間延長到６周［6］。
05
總結(jié)
關(guān)節(jié)腔注射總結(jié)的一個重要的局限是藥物能夠快速地從關(guān)節(jié)腔清除。為改善這一局限性，新型給藥系統(tǒng)的研究受到了廣泛地關(guān)注。延長關(guān)節(jié)腔內(nèi)的有效治療時間，具有十分重要的臨床價值，在OA具有廣闊的前景。
參考文獻(xiàn)：
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【6】Arunkumar P,lndulekha S,VijayalakshmiS,et al,Poly(caprolactone)microparticles and chitosan thermogels basedinjectable formulation of etoricexib for the potential treatment of osteoarthritis[J].Mater Sci Eng C Mater Biol APPl,2016,61:534-544.
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