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萬達制藥公司 (Vanda Pharmaceuticals) 已上市十年的晝夜節律藥物 Hetlioz （他美替安）于 2023 年法院判決該藥物多項專利無效，Vanda積極應對向美國最高法院提起上訴。但近日美國最高法院駁回了Vanda的訴訟請求，該公司的前景變得更加黯淡。

2023 年全年，Hetlioz（他美替安） 的銷售額略高于 1 億美元，比 2022 年的 1.597 億美元急劇下降 37%。

圖源：蓋蒂圖片社

根據周一公布的 SCOTUS 判決清單，高等法院駁回了 Vanda 對美國聯邦巡回上訴法院 2023 年 5 月裁決提出異議的請求，大約四個月前，該公司向最高法院提出上訴，要求復核該裁決。

早在 2018 年，Vanda 就首次在特拉華州起訴以色列Teva制藥和加拿大Apotex制藥，指控仿制藥制造商在申請生產該藥物的仿制藥后，侵犯了 Hetlioz 的某些專利權益，該藥物于 2014 年首次獲得 FDA 批準用于治療非24小時睡眠覺醒障礙。

2022 年 12 月，特拉華州聯邦法院駁回了Vanda的侵權索賠，并進一步裁定 Vanda 的Hetlioz四項相關專利無效。據路透社報道，上訴法院于 2023 年維持了這一裁決，Vanda 走投無路于 1 月份尋求最高法院的援助。

Vanda專利攻防戰的失敗可能會給該公司及Hetlioz 商業化道路帶來沉重打擊。2023 年全年，Hetlioz 的銷售額略高于 1 億美元，比 2022 年的 1.597 億美元急劇下降 37%。在其最新公布的財報中，Vanda 將銷售額下降歸咎于Hetlioz 仿制藥在美國推出。Vanda 2023 年總收入為 1.926 億美元，其中 Hetlioz 銷售額占比略高于 50%。由于最高法院駁回的消息，萬達周一股價下跌約 4.3%。

3 月初，FDA拒絕了Vanda 就監管機構 2019 年因時差反應障礙（JLD） Hetlioz 舉行聽證會的請求。另外，Vanda 大約在同一時間透露，FDA 也因為失眠而拒絕了 Hetlioz 的增補適應癥請求。美國睡眠醫學會將睡眠障礙和白天嗜睡列為 JLD 的基本特征，例如旅行者因快速頻繁變換時區而導致夜間睡眠和或白天嗜睡受到時區認知干擾，倒時差治療目前還缺乏有效的手段，需要旅行者自我克服，不適感的時長和嚴重程度個體差異大。第二次拒絕是在 FDA 2月份提醒 Vanda 發現該藥物失眠應用中的缺陷之后，Vanda 在當時的一份新聞稿中表示，“排除了對標簽和上市后要求/承諾的討論”。

圖源：丹·雷斯 / Fotolia

他美替安是與兩種高親和力褪黑素受體Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)特定結合的晝夜節律調節劑。這些受體以高密度存在于大腦的視交叉上核(SCN)中，其可負責同步睡眠/覺醒循環。他美替安在先前的臨床研究中據顯示可改善睡眠參數，其模擬了晝夜節律生物鐘的去同步作用。他美替安迄今為止已在數百個個體中進行了研究，并且顯示了良好的耐受性特征。他美替安可用于治療患者體內自由運轉的晝夜節律(包括光感損傷的患者，例如，失明患者)。

他美替安是具有約78℃的熔點(DSC)的白色至灰白色粉末且極易溶于或任意溶于95％的乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、異丙醇、聚乙二醇(PEG-300和PEG-400)，并且僅微溶于水。他美替安在水中的飽和溶液的自然pH為8.5，并且其水溶性基本上不受pH的影響。相對于，他美替安具有對于MT2R比對MT1R大2至4倍的親和力。其對于MT1R的親和力(Ki)為0.3至0.4，而對于MT2R的親和力為0.1至0.2。

萬達制藥在中國已經取得相關專利保護，具體專利申請號CN201380016945 .6，該專利目前狀態有效，預計2033年1月25日到期。